Di origine etrusca, "Castrum ab estivis" (questo il nome in latino), conobbe nell` Alto Medioevo le invasioni dei Barbari e il conseguente dominio dei Longobardi durato oltre due secoli 568 - 774 d.C.). A causa della sua strategica posizione geografica fu zona molto contesa nel periodo delle Signorie, fra i Gonzaga di Mantova, i Visconti di Milano e gli Scaligeri di Verona, fino a quando nel 1478 il marchese Ferrante Gonzaga diede origine alla autonomia del feudo di Castiglione, diventando negli anni a seguire anche un piccolo Principato con tanto di Corte, Palazzo del Principe e Zecca di Stato. È questo il periodo di massimo splendore per la città che si abbellì di notevoli palazzi e chiese che ancora oggi impreziosiscono il suo elegante centro storico di chiara impronta rinascimentale. Castiglione è oggi conosciuta in tutto il mondo come la città di San Luigi Gonzaga, che qui ebbe i natali nel 1568, proclamato santo nel 1726, e oggi venerato come il santo Patrono Mondiale della Gioventù, e della Croce Rossa Internazionale la cui idea della nascita avvenne proprio qui a Castiglione nel 1859, per volontà di un giovane uomo di affari ginevrino Henry Dunant, che ebbe l`ispirazione in seguito ai dolorosi episodi della cruenta battaglia combattutasi nella vicina Solferino e San Martino nel 1859 (II. Guerra di Indipendenza).